抗心绞痛药

心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化所发生的斑块(稳定或不稳定型)导致心肌急剧、短暂的缺血所出现的临床症状。可分为慢性稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛两类。后者列入“急性冠状动脉综合征”(ACS)范畴。用于缓解心肌缺血和减轻稳定型心绞痛症状的药物有3类：

①硝酸酯类;②β受体阻断剂;③钙通道阻滞剂。

第一亚类 硝酸酯类药

硝酸酯类作为缓解心绞痛常用药，适用于各种类型心绞痛的治疗。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

硝酸酯类进入平滑肌细胞分解为一氧化氮(NO) 它使钙离子从细胞释放而松弛平滑肌。

主要作用有：

(1)降低心肌氧耗量。

(2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。

(3)降低肺血管床压力和肺毛细血管楔压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。

(4)轻微的抗血小板聚集作用。

目前临床常用的包括硝酸甘油、戊四醇酯、硝酸异山梨酯以及 5-单硝酸异山梨酯等。

硝酸甘油舌下含服是治疗心绞痛急性发作的首选，疼痛约在 1～2min 消失;长效硝酸酯类药更适用于心绞痛、怀疑冠脉痉挛的治疗。此外，如需多次含服硝酸甘油，也可采用口服制剂，选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮贴剂。

硝酸酯类与β受体阻断剂常联合应用，可以增强疗效。心绞痛控制不满意时可加用钙通道阻滞剂，后者具有解除冠状动脉痉挛的作用，对变异型心绞痛应作首选。

(二)典型不良反应

主要是继发于其舒张血管作用，舒张血管可引起搏动性头痛、面部潮红或有烧灼感、血压下降、反射性心率加快。

(三)禁忌证

(1)对硝酸酯过敏者。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收缩压<90mmHg 的严重低血压。(4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。(6)心脏压塞或缩窄性心包炎。(7)限制性心肌病。(8)已使用5型磷酸二酯酶抑制剂药(如西地那非等)。(9)颅内压增高。

(四)药物相互作用

1.与抗高血压药或扩张血管药合用，可使本类药的体位性降压作用增强。

2.本品可增强三环类抗抑郁药的低血压和抗胆碱效应。

3.与 5 型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、伐地那非、他达拉非)合用，可引起严重的低血压。在用药期间禁止联合应用西地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂。

4.与拟交感神经药(去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素或麻黄碱)合用，可降低本类药的抗心绞痛效应。

二、用药监护

(一)合理使用各种剂型

硝酸甘油除常用的片剂供舌下含服外，还有气雾剂舌下喷雾，作用方式更快。注射液做静脉滴注，起效快且可维持稳定血浆药物浓度。

(二)防止耐药现象的发生

硝酸酯耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题，克服耐药性常采用如下偏离心脏给药方法：

(1)小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸山梨酯，每日提供 8—12h 的无药期。

(2)硝酸酯类药舌下含服或喷雾、帖敷持续应用须有一个为时 12h 以上的间歇期，每日使用 12h 硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。

(3)口服硝酸酯，保证 8-12h 的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期。

(4)长期连续注射应采用低剂量维持疗效，静脉滴注给药连续超过 24h 者应间隔一定时间给予。

(5)产生耐药的患者使用巯基供体类药、β受体阻断剂、他汀类、ACEI 或 ARB 以及肼苯哒嗪等药可能对预防耐药现象有益，同时其又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此在临床可能的情况下提倡联合使用。

三、主要药品

硝酸甘油

Nitroglycerin

【适应证】用于防治心绞痛，充血性心力衰竭和心肌梗死，外科手术所诱导的低血压和控制高血压。

硝酸异山梨酯

lsosorbide Dinitrate

【适应证】用于冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛，与洋地黄、利尿剂联合用于慢性心力衰竭，肺动脉高压。

单硝酸异山梨酯

lsosorbide Mononitrate

【适应证】用于冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛的治疗，与洋地黄、利尿剂联合治疗慢性心功能衰竭。

第二亚类 钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂(CCB)是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外 Ca 内流，降低细胞内Ca 浓度的药物。钙通道阻滞剂分为选择性的和非选择性的两类。

(1)选择性的钙通道阻滞剂可进一步分为二氢吡啶类 CCB 和非二氢吡啶类 CCB(包括苯并硫氮?与苯烷基胺类)。其中属于二氢吡啶类 CCB 药物临床使用的最多常用的有硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等;属非二氢吡啶类的药物是地尔硫和维拉帕米。

(2)非选择性的钙通道阻滞剂有氟桂利嗪和桂利嗪等，主要作用于脑细胞和脑血管解除脑血管痉挛。本节主要阐述二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

CCB 通过阻滞细胞膜 L-型钙通道，抑制平滑肌 Ca进入血管平滑肌细胞内，从而松弛血管平滑肌，降低心肌收缩力，从而降低心肌氧耗、改善心肌供血、保护缺血心肌细胞，发挥抗心绞痛的作用。

CCB 具有很强的血管选择性，CCB 中的硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平用于冠心病和高血压的治疗。左氨氯地平是氨氯地平的左旋体，阻滞钙通道的活性是消旋体的2倍。尼莫地平多用于缺血性脑血管病、偏头痛、脑血管痉挛。

(二)典型不良反应

不良反应有心功能不全、低血压、面部潮红、头痛、下肢及踝部水肿、牙龈增生等。心率加快为反射性交感神经兴奋所致。

(三)禁忌证

(1)对钙通道阻滞剂过敏者。(2)严重主动脉狭窄者。(3)严重低血压患者。(4)心源性休克患者。(5)妊娠及哺乳期妇女。(6)不稳定心绞痛患者。(7)急性心肌梗死发作 4 周内。(8)窦房结功能减退和房室传导阻滞者。

(四)药物相互作用

1.与β受体阻断剂合用，可引起心动过缓和诱发心力衰竭，加重房室传导阻滞。

2.硝苯地平能降低地高辛的清除率，使地高辛血浆药物浓度升高约 70%，半衰期延长，中毒发生率增加。两者合用时，地高辛应减半或根据血浆药物浓度调整剂量。

3.西咪替丁可降低钙通道阻滞剂的代谢，使硝苯地平的生物利用度提高 70%，降低其清除率约 40%，使其降压效应增强和毒性增大。故联合应用西咪替丁后，CCB 用量应减小。

4.尼莫地平与卡马西平合用血浆药物浓度降低 85%。非洛地平和硝苯地平与卡马西平合用也会有相似的结果，所有经 CYP3A4 代谢的 CCB 与卡马西平合用，都有可能发生此类药物相互作用。

5.红霉素等大环内酯类药可以显著增加非洛地平或硝苯地平的生物利用度，与红霉素合用，CCB 应该减量，以免发生低血压、眩晕和心悸等严重的不良反应。能被 CYP3A4 代谢的CCB 都有此类相互作用可能。

6.环孢素可增加 CCB 的血浆浓度，导致不良反应增加(如头痛、外周水肿、低血压、心动过速和齿龈增生)。如合用应监测本品血浆药物浓度，减小用量。

7.静脉给予镁剂用于早产治疗时，如与 CCB 合用可引起显著的低血压和神经肌肉阻滞。合用时应密切监测血压。

二、用药监护

(一)选择长效或缓释制剂平稳地控制血压

对老年人收缩压和舒张压均较高者或脉压差较大者，应选用 CCB。

(1)采用长效制剂，起效缓慢，血浆药物浓度波动小，血压控制相对平稳。

(2)长效制剂作用时间长，用药次数少，患者易于接受;长期用药的安全性好，改善患者生活质量，降低或不影响全因死亡率，这是所有长效钙通道阻滞剂的突出优点。

(二)提倡有益的联合用药

(1)CCB 可以轻度增加交感神经兴奋性，

引起心动过速，增加心肌氧耗，与β受体阻断剂合用可以有效预防反射性心动过速的发生。

(2)联合应用 β 受体阻断剂和长效硝酸酯类是抗心绞痛的首选。

(三)注意停药反应

钙通道阻滞剂突然停药，可以发生心绞痛加重，渐减剂量可以避免。

(四)克服由钙通道阻滞剂所致的水肿

三、主要药品

硝苯地平

Nifedipine

【适应证】用于高血压，冠心病，心绞痛。

氨氯地平

【适应证】用于高血压，稳定型心绞痛和变异型心绞痛。

左氨氯地平

【适应证】用于高血压，心绞痛。

拉西地平

【适应证】用于高血压。