抗凝血药

临床上常用的抗凝血药有：

(1)维生素 K 拮抗剂：抑制维生素 K 在肝细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，发挥抗凝血作用，主要有双香豆素、双香豆素乙酯、新抗凝华法林。

(2)肝素(UFH)与低分子肝素(LMWH)：体内外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成为对抗血栓的首选。主要药品有依诺肝素、那屈肝素、替他肝素、达肝素。

(3)直接凝血酶抑制剂：主要抑制凝血Ⅱa 和 Xa 因子，主要药品有水蛭素、重组水蛭素、达比加群酯。

(4)凝血因子 X 抑制剂：可间接或直接地抑制凝血因子 Xa，并与抗凝血酶Ⅲ结合，形成构象改变，使凝血酶抗 Xa 因子活性增强 270 倍，阻碍凝血酶(凝血因子Ⅱa)产生。

第一亚类 维生素 K 拮抗剂

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

适用于预防、治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗死后、心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞)。

华法林与肝素相比，优点是口服有效、应用方便、价格便宜且作用持久，其缺点是起效缓慢、难以应急、作用过于持久、不易控制、在体外无抗凝血作用。临床上广泛用于下肢深静脉血栓、心肌梗死、心房颤动、术后栓塞和肺栓塞等，是应用最广泛的口服抗凝血药。

(二)典型不良反应

十分常见出血，早期表现有瘀斑、紫癜等

(三)禁忌证

(1)严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、近期颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。(2)于近日择期手术和术后 3日及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。(3)对维生素 K 严重缺乏者，可及时停药。(4)华法林易透过胎盘屏障而致畸，导致流产和死胎率高达 16%，妊娠早期妇女服用可致“胎儿华法林综合征” 妊娠晚期服用可引起母体和胎儿出血;死胎。对先兆流产、妊娠期妇女禁用。

(四)药物相互作用

1.维生素 K 吸收障碍或合成下降，可影响本品的抗凝血作用。

2.与非甾体抗炎药阿司匹林、水杨酸钠、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、保泰松合用，可增强本品的抗凝血作用。

3.与红霉素、氯霉素、部分氨基糖苷类、头孢菌素类抗生素合用，可增强本品的抗凝血作用。

4.与甲苯磺丁脲、甲硝唑、奎尼丁、别嘌醇、胰高血糖素、胺碘酮、西咪替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素等合用，可增强本品抗凝血作用;与苯妥英钠、苯巴比妥、口服避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素 K 类、氯噻酮、螺内酯、糖皮质激素等合用，可降低本品抗凝血作用。

二、用药监护

(一)注意华法林的起效时间滞后，初始治疗宜联合肝素

(二)监护华法林的初始剂量

华法林初始剂量宜小，目前国内多推荐为 3mg。

(三)注意华法林所致的出血

华法林应用过量易致出血，当 INR >4 时出血危险性增加，INR >5 时危险性急剧增加。

(四)监护华法林增加男性骨质疏松性骨折的风险

(五)服用华法林期间稳定进食富含维生素 K 的果蔬

(六)服用部分活血化瘀中药饮片宜谨慎

三、主要药品

华法林　Warfarin

【适应证】用于预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症。

第二亚类 肝素与低分子肝素

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

肝素通常不影响出血时间。大剂量给予时，凝血时间延长。

应用肝素是预防血栓的很好选择。

(二)典型不良反应

肝素用药过量可出现自发性出血。偶见血小板减少性紫癜;偶见过敏反应

(三)禁忌症

(四)药物相互作用

1.患者需要长期抗凝治疗时，肝素可与华法林等口服双香豆素类药可以采取序贯疗法。

2.抗凝血药与可能引起出血倾向的药物合用，增加出血风险。如肝素与华法林合用，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而出血。

3.肝素与阿司匹林及其他非甾体抗炎药合用，能抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血。肝素与双嘧达莫、右旋糖酐等合用，可能抑制血小板功能，增加出血危险性。

4.肝素与糖皮质激素、促肾上腺皮质激素合用，易诱发胃肠道溃疡出血。肝素与阿替普酶、尿激酶、链激酶合用，也增加出血风险。

二、用药监护

(一)关注肝素所致的血小板减少症

血小板减少症(HIT)表现为血小板计数<150×l0/L 或较用药前最高值下降 50%以上。

应对措施：(1)当肝素诱发血小板减少症、血小板计数中度减少时，即停肝素，包括用于冲洗静脉通路的肝素。(2)替代治疗：应用直接凝血酶抑制剂阿加曲班。

(二)监护肝素所致的出血

肝素用药过量可出现自发性出血，表现为各种黏膜出血、肾出血、卵巢出血、腹膜后出血、肾上腺出血、关节积血和伤口出血等。

三、主要药品

肝素

Heparin

【适应证】用于防治血栓形成或栓塞性疾病。

【注意事项】肝素口服无效。不宜肌内注射,可采用静脉注射。

依诺肝素

Enoxaparin

【适应证】用于预防深静脉血栓形成

【注意事项】(1)肝功能不全者应特别注意。(2)肾功能不全时出血危险性增大。

第三亚类 直接凝血酶抑制剂

直接凝血酶抑制剂主要抑制凝血Ⅱa 和Ⅹa 因子，对抗凝血酶的所有作用，包括纤维蛋白的形成。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

达比加群酯可与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻止凝血瀑布反应的最后步骤及血栓形成。

(二)典型不良反应

常见出血,在高剂量应用时，出血的发生率更高。

(三)禁忌证

有出血史、凝血功能异常、严重肝功能不全者，妊娠及哺乳期妇女。

(四)药物相互作用

应用期间不能口服奎尼丁类药。

二、用药监护

(一)重视对肾功能不全者的监测

(二)警惕心血管不良事件

三、主要药品

达比加群酯

Dabigatran etexilate

【适应证】用于全膝关节置换术、预防静脉血栓和抗凝治疗、预防心房颤动者的脑卒中发作。

第四亚类 凝血因子 X 抑制剂

凝血因子Ⅹ抑制剂可选择性的间接或直接地抑制凝血因子Ⅹa，并与抗凝血酶Ⅲ结合，形成一种构象改变，使凝血酶抗Ⅹa 因子活性至少增强 270 倍，阻碍凝血酶(凝血因子Ⅱa)的产生，减少血栓形成。

生物素化依达肝素为第一个长效、易中和的抗凝血药，为选择性凝血因子Ⅹa 抑制剂。

一、药理作用与临床评价

(一)作用特点

凝血因子Ⅹa 位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化Ⅱ因子向Ⅱa 因子转化，由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血因子Ⅹa 抑制剂可以抑制 138 个凝血酶原分子的生理效果。因此，凝血因子Ⅹa 直接抑制剂相比直接凝血酶抑制剂更为有效。

(二)典型不良反应

常见大出血、贫血、血小板计数减少、疲乏、无力、面色苍白、肝脏转氨酶 AST 及 ALT升高;少见便秘、腹泻、上腹痛、胃部不适。

(三)禁忌证

(1)对相关药品过敏者。

(2)有明显活动性出血的患者、严重血小板计数减少者、凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。

(3)妊娠及哺乳期妇女，严重肾功能不全者(肌酐清除率<30ml/min)。

(四)药物相互作用

1.利伐沙班与非甾体抗炎药、抗凝血药联合应用，应注意监测出血和调整剂量。

2.体外研究表明，利伐沙班是转运 P-糖蛋白(P-gP)和乳腺癌耐药蛋白(Bcrp)的底物。不宜与肝素、低分子肝素、利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草、三唑类抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂(利托那韦)联合应用，上述药品是 CYP3A4 和 P-gP 的强效抑制剂，可能升高利伐沙班血浆浓度，易引起相关出血的风险。

3.基于上述原因，阿哌沙班不宜与主要经肝药酶 CYP3A4 代谢的肝素、低分子肝素、利福平、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草、三唑类抗真菌药(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制剂(利托那韦)联合应用。

二、用药监护

(一)监测出血利伐沙班和阿哌沙班等常见大出血、(包括术后贫血和伤口出血) 贫血、血小板计数减少。

(二)注意监测肝肾功能

利伐沙班口服通过肝脏代谢，对肝功能有一定影响。阿哌沙班与抗真菌药及蛋白酶抑制剂等联合应用时可减少阿哌沙班经肝脏代谢的比例，增加经肾脏代谢的比例，故存在肾功能不全者尤应注意与以上药物的联合应用。

三、主要药品

利伐沙班

Rivaroxaban

【适应证】用于预防膝关节置换术后静脉血栓。

【注意事项】 一些亚群患者的出血风险较高。(1) 治疗开始后，应对这些患者实施监测，观察有否出血征象，可以定期测定血红蛋白。(2)用药过量可致出血并发症，尚无特异解毒剂。

阿哌沙班

Apixaban

【适应证】用于预防静脉栓塞(骨科手术)，患有非瓣膜心房颤动、心律失常患者的急性冠脉综合征和脑卒中的二级预防。